1. Đại cương

- Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học.

- Phân loại:

+) Theo giải phẫu và vị trí tổn thương: nhiễm nấm da - niêm mạc và nhiễm nấm sâu (nhiễm nấm xâm lấn các cơ quan). Trong đó nhiễm nấm máu và nhiễm nấm phổi là hai thể bệnh phổ biến nhất của nhiễm nấm xâm lấn.

+) Theo dịch tễ: nhiễm nấm lưu hành và nhiễm nấm cơ hội. Nhiễm nấm lưu hành (Ví dụ: Coccodiodes) là nhiễm nấm gây ra bởi các chủng nấm không phải thành phần của vi hệ bình thường. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội xảy ra khi tình trạng miễn dịch của cơ thể bị suy giảm bởi các tác nhân (ví dụ: Candida) thuộc thành phần của vi hệ bình thường.

- Tại Bệnh viện Hữu Nghị, dữ liệu vi sinh về nấm trong một vài năm gần đây ghi nhận: Candida là loại nấm thường gặp nhất, chiếm hầu hết các kết quả phân lập được; rải rác có thêm Aspergillus. Tần suất phân lập dương tính với các mẫu bệnh phẩm nhiễm nấm khoảng 60 – 80 mẫu / năm và các loại mẫu bệnh phẩm thường gặp là: nước tiểu, đờm hay dịch phế quản, máu, dịch vết mổ….

2. Chẩn đoán xác định

Theo tiêu chuẩn hội nghị đồng thuận của EORTC/MSG 2008 chia thành 3 mức độ:

(1) Chắc chắn (Proven) nhiễm nấm xâm lấn

Có tiêu chuẩn vàng: Có bằng chứng nấm trong mô bệnh học, hoặc cấy dịch vô khuẩn

dương tính hoặc cấy máu dương với Candida.

(2) Nhiều khả năng (Probable) nhiễm nấm xâm lấn

- Có yếu tố nguy cơ.

- Tiêu chuẩn lâm sàng.

- Có xét nghiệm huyết thanh hoặc PCR dương.

(3) Có thể (Possible) nhiễm nấm xâm lấn

- Có yếu tố nguy cơ.

- Tiêu chuẩn lâm sàng.

3. Sơ đồ chẩn đoán

Hình trong tài liệu gốc; xem tệp Word khi cần đọc chi tiết

Sơ đồ 1 Chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn

Hình trong tài liệu gốc; xem tệp Word khi cần đọc chi tiết

Sơ đồ 2 chẩn đoán nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn

4. Điều trị:

4.1. Nhiễm nấm Candida xâm lấn

Theo phân loại, bệnh nhiễm Candida xâm lấn được chia làm 3 loại:

Nhiễm Candida máu đơn độc, nhiễm Candida máu xâm lấn mô sâu và nhiễm Candida xâm lấn mô sâu có cấy máu âm tính.

4.1.1. Điều trị nhiễm Candida máu đơn độc

Nhiễm Candida máu đơn độc được định nghĩa là khi phát hiện ra trong máu có nấm Candida, tuy nhiên không tìm thấy nhiễm Candida tại một vị trí mô sâu nào khác của cơ thể.

a. Điều trị đặc hiệu

Điều trị đặc hiệu chỉ định khi chẩn đoán chắc chắn nhiễm nấm xâm lấn.

Nhóm BN không có giảm bạch cầu hạt, không ghép tế bào gốc tạo máu

Lựa chọn ưu tiên

Caspofungin với liều nạp 70mg, sau đó duy trì 50mg hàng ngày.

Hoặc Micafungin 100mg hàng ngày.

Hoặc Anidulafungin* với liều nạp 200mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày

Lựa chọn thay thế

Fluconazole có thể lựa chọn thay thế cho echinocandin trong trường hợp bệnh nhân không nặng và nhiễm loại Candida không kháng fluconazole. Uống hoặc truyền tĩnh mạch với liều nạp 800mg (12mg/kg), sau đó duy trì 400mg (6mg/kg) hàng ngày. Đường tĩnh mạch được chỉ định nếu không dùng được đường uống

Lựa chọn khác

Dẫn xuất lipid của Amphotericin B (3 - 5 mg/kg/ngày) được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng với các thuốc chống nấm khác.

Kháng nấm đồ với azole: cần chỉ định cho tất cả các chủng Candida phân lập được.

Kháng nấm đồ với echinocandin nên làm ở bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng echinocandin và bệnh nhân nhiễm C. glabrata hoặc C. parapsilosis.

Xuống thang điều trị

Từ echinocandin sang fluconazole (thường sau 7 ngày) ở bệnh nhân lâm sàng ổn định, loại Candida nhạy với fluconazole (ví dụ C. albicans) và cấy máu sau điều trị khởi đầu với thuốc chống nấm cho kết quả âm tính.

Ở bệnh nhân nhiễm C. glabrata nhạy cảm với fluconazole hoặc nhạy cảm với voriconazole nên chuyển dùng liều cao fluconazole 800mg (12mg/kg)/ngày hoặc voriconazole 200 - 300mg (3 - 4 mg/kg) hai lần/ngày.

Thay thế từ Amphotericin B sang fluconazole sau 7 ngày ở bệnh nhân nhạy với fluconazole có lâm sàng ổn định và cấy máu sau điều trị khởi đầu bằng thuốc chống nấm cho kết quả âm tính.

Voriconazole 400mg (6mg/kg) hai lần/ngày cho 2 liều sau đó duy trì 200mg (3 mg/kg) hai lần/ngày nên được lựa chọn điều trị xuống thang đường uống ở bệnh nhân nhiễm nấm C. krusei.

Tất cả bệnh nhân nhiễm nấm Candida máu không giảm bạch cầu nên được khám chuyên khoa mắt trong tuần đầu tiên sau chẩn đoán.

Nếu có điều kiện, có thể cấy máu cách 2 ngày để xác định thời điểm không còn nấm Candida trong máu.

Ở bệnh nhân có catheter tĩnh mạch trung tâm, nếu nghi ngờ nhiễm Candida máu liên quan catheter nên rút catheter càng sớm càng tốt.

Thời gian điều trị nhiễm nấm Candida máu không kèm theo nhiễm Candida xâm lấn mô sâu là 2 tuần sau khi cấy máu cho kết quả âm tính và cải thiện triệu chứng do nấm Candida.

Bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt hoặc ghép tế bào gốc tạo máu

Lựa chọn ưu tiên

Caspofungin với liều nạp 70mg, sau đó duy trì 50mg hàng ngày.

Hoặc Micafungin 100mg hàng ngày.

Hoặc Anidulafungin* với liều nạp 200mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày

Lựa chọn thay thế

Dẫn xuất lipid của Amphotericin B (3 - 5 mg/kg/ngày) được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng với các thuốc chống nấm khác.

Lựa chọn khác

Fluconazole có thể lựa chọn thay thế cho echinocandin trong trường hợp bệnh nhân không nặng và nhiễm loại Candida không kháng fluconazole. Uống hoặc truyền tĩnh mạch với liều nạp 800mg (12mg/kg), sau đó duy trì 400mg (6mg/kg) hàng ngày. Đường tĩnh mạch được chỉ định nếu không dùng được đường uống

Kháng nấm đồ với azole: cần chỉ định cho tất cả các chủng Candida phân lập được.

Kháng nấm đồ với echinocandin nên làm ở bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng echinocandin và bệnh nhân nhiễm C. glabrata hoặc C. parapsilosis.

Xuống thang điều trị

Fluconazole 400mg (6mg/kg/ngày) được sử dụng điều trị xuống thang trong giai đoạn giảm bạch cầu khi lâm sàng bệnh nhân ổn định và mắc các chủng nhạy cảm.

Điều trị bằng voriconazole 400mg (6mg/kg) hai lần/ngày trong 2 ngày, sau đó duy trì 200 - 300 mg (3 - 4 mg/kg) hai lần/ngày có thể dùng điều trị xuống thang ở bệnh nhân giảm bạch cầu có tình trạng lâm sàng ổn định, chủng Candida phân lập được nhạy cảm với Voriconazole, cấy máu lại tìm nấm âm tính.

Đối với nhiễm C. krusei, echinocandin, dẫn xuất lipid của amphotericin B hoặc voriconazole được khuyến cáo sử dụng.

Thời gian điều trị nhiễm nấm Candida máu không kèm theo nhiễm Candida xâm lấn mô sâu là 2 tuần sau khi cấy máu cho kết quả âm tính và cải thiện triệu chứng do nấm Candida và cải thiện tình trạng giảm bạch cầu.

Khám mắt phát hiện nhiễm nấm hắc mạc và thủy tinh thể ngay khi bạch cầu phục hồi về giá tri bình thường. Soi đáy mắt trong tuần đầu tiên sau khi bạch cầu hồi phục về giá trị bình thường.

Ở bệnh nhân giảm bạch cầu, nguồn nhiễm Candida hay găp thường không phải là catheter tĩnh mạch trung tâm. Do đó cân nhắc rút catheter tùy thuộc từng trường hợp.

b. Điều trị kinh nghiệm

Điều trị kinh nghiệm chỉ định khi chẩn đoán "nhiều khả năng" hoặc chẩn đoán "có thể" nhiễm nấm xâm lấn. Điều trị kinh nghiệm giúp cho việc điều trị được tiến hành sớm, và do đó tăng khả năng thành công trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn.

Bệnh nhân bệnh máu ác tính có hóa trị, hay ghép tế bào gốc tạo máu, có giảm BC hạt, sốt > 38°C và dùng kháng sinh không phải đường uống > 96 giờ

Những bệnh nhân có sốt và giảm bạch cầu, trước đó đã được điều trị kháng nấm hoặc điều trị dự phòng nhiễm nấm, hoặc kèm theo dấu hiệu tổn thương các cơ quan.

Caspofungin truyền TM liều nạp 70mg, sau đó duy trì 50mg hàng ngày (cân nặng < 80kg)

Hoặc micafungin 100mg hàng ngày

Hoặc Anidulafungin liều nạp 200mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày

Nếu tình trạng lâm sàng không cải thiện sau 3 - 5 ngày điều trị, cân nhắc dùng Amphotericin B liposomal* 3-5mg/kg/ngày

Những bệnh nhân chỉ có sốt, giảm bạch cầu, trước đó chưa điều trị dự phòng nhiễm nấm:

Fluconazole 800mg (12mg/kg) liều đầu, sau đó duy trì 400mg/ngày (6mg/kg/ngày). Đường tĩnh mạch được chỉ định nếu không dùng được đường uống

Hoặc Posaconazole 300mg/ngày

Hoặc Voriconazole 400mg (6mg/kg) hai lần/ngày cho 2 liều sau đó duy trì 200mg (3 mg/kg) hai lần/ngày

Nếu tình trạng lâm sàng không cải thiện sau 3 - 5 ngày điều trị, cân nhắc dùng Amphotericin B liposomal* 3-5mg/kg/ngày.

Bệnh nhân không có bệnh máu ác tính

Điều trị kinh nghiệm nhiễm Candida xâm lấn có thể được đặt ra khi bênh nhân có một hay nhiều các bệnh phẩm không vô trùng cấy ra nấm Candida, Candida Score ≥ 3 và/hoặc thỏa mãn các yếu tố tiên đoán Ostrosky - Zeichnet kèm theo các yếu tố lâm sàng gợi ý đến nhiễm nấm Candida.

Lựa chọn ưu tiên

Caspofungin với liều nạp 70mg, sau đó duy trì 50mg hàng ngày.

Hoặc Micafungin 100mg hàng ngày.

Hoặc Anidulafungin* với liều nạp 200mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày

Lựa chọn thay thế

Fluconazole liều nạp 800mg (12mg/kg), sau đó duy trì 400mg (6mg/kg) hàng ngày nếu bệnh nhân chưa được dùng thuốc nhóm azole và không có chủng Candida cư trú kháng azole.

Lựa chọn khác

Dẫn xuất lipid của Amphotericin B (3 - 5 mg/kg/ngày) được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp với các thuốc chống nấm khác.

Thời gian điều trị kinh nghiệm bệnh nhân nghi ngờ nhiễm Candida xâm lấn giống như điều trị đặc hiệu.

Bảng 4.1. Phác đồ điều trị hội chứng nhiễm Candida xâm lấn

Điều trị ban đầu

Điều trị thay thế

Điều trị khác

- Caspofungin với liều nạp 70mg, sau đó duy trì 50mg hàng ngày.

- Hoặc Micafungin 100mg hàng ngày.

- Hoặc Anidulafungin* với liều nạp 200mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày

Fluconazole ở những bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng và không có nhiễm loại Candida kháng fluconazole. Uống hoặc truyền tĩnh mạch với liều nạp 800mg (12mg/kg). Sau đó duy trì 400mg (6mg/kg) hàng ngày.

Dẫn xuất lipid của Amphotericin B (3 - 5 mg/kg/ngày) được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng với các thuốc chống nấm khác.

c. Điều trị thuốc kháng nấm ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao

Điều trị dự phòng không được khuyến cáo áp dụng thường quy ở bệnh nhân nặng, tuy nhiên trong những đơn vị hồi sức cấp cứu có tỷ lệ nhiễm Candida xâm lấn từ 5% trở lên, cần điều trị dự phòng cho các bệnh nhân có nguy cơ cao: bệnh nhân suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt, ghép tạng, ghép tế bào gốc; đang điều trị hoá trị, thuốc ức chế miễn dịch, u tạng đặc hoặc bệnh lý ác tính.

Điều trị dự phòng nhiễm Candida xâm lấn ở các đơn vị hồi sức cấp cứu, trên bệnh nhân không có bệnh máu ác tính:

Lựa chọn ưu tiên: Fluconazole 800mg (12mg/kg) liểu nạp, duy trì 400mg/ngày (6mg/kg/ngày)

Lựa chọn thay thế:

Hoặc Caspofungin với liều loading 70mg, sau đó duy trì 50mg hàng ngày

Hoặc micafungin 100mg hàng ngày.

Hoặc anidulafungin* với liều loading 200mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày.

Điều trị dự phòng nhiễm Candida xâm lấn ở bệnh nhân có bệnh máu ác tính: Bệnh nhân Leukemia cấp dòng tủy, rối loạn sinh tủy được điều trị hóa chất giai đoạn tấn công, nhất là có nhiễm nấm niêm mạc đường tiêu hóa, cần được điều trị dự phòng nhiễm Candida xâm lấn.

Lựa chọn ưu tiên: Fluconazole 400mg/ngày (6mg/kg/ngày)

Lựa chọn thay thế: itraconazole, voriconazole, posaconazole, micafungin, caspofungin, hoặc anidulafungin*.

Trường hợp nghi ngờ nhiễm nấm sợi, không dùng fluconazole vì không có tác dụng trên nấm sợi (hướng dẫn cụ thể xin xem phần " Nhiễm Aspergillus xấm lấn").

d. Điều trị cứu cánh

- Chỉ định khi tình trạng người bệnh tiển triển xấu đi ngay khi đang điều trị thuốc kháng nấm, tuy nhiên trước khi kết luận nguyên nhân xấu đi do thuốc kháng nấm không có hiệu quả cần phải xem xét kỹ lưỡng tổng thể các yếu tố liên quan như; mức độ nặng, tốc độ và sự lan rộng của nhiễm khuẩn, các bệnh lí phối hợp nhằm mục đích loại trừ tiến triển xấu đó là do các căn nguyên mới.

- Chiến lược điều trị cứu cánh bao gồm: (i) thay đổi thuốc kháng nâm thuốc các nhóm khác nhau có tác dụng; (ii) điều chỉnh hoặc đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch nếu có thể; (iii) phẫu thuật cắt bỏ tổ chức hoại tử trong các trường hợp có chỉ định.

- Có thể thêm thuốc kháng nấm vào liệu pháp kháng nấm hiện tại hoặc có thể phối hợp các thuốc kháng nấm khác nhóm

- Khi thay đổi thuốc kháng nấm vì tác dụng phụ của thuốc, tránh thay các thuốc kháng nấm mới có tác dụng phụ tương tự.

4.1.2. Nhiễm nấm Candida xâm lấn cơ quan khác:

Nhiễm nấm Candida các cơ quan khác ngoài máu bao gồm: nhiễm Candida nội tạng (gan, lách), nhiễm Candida ổ bụng, nhiễm Candida nội tâm mạc, nhiễm Candida cơ xương khớp....

a. Nhiễm Candida xâm lấn nội tạng

Bảng 4.2: Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn nội tạng (gan, lách)

Điều trị ban đầu

Dẫn xuất lipid của Amphotericin B 3-5mg/kg/ngày

Hoặc Caspofungin liều nạp 70 mg, sau đó 50 mg/ngày

Hoặc Micafungin 100 mg/ngày

Hoặc Anidulafungin* 200mg liều nạp, sau đó 100 mg/ngày trong vài tuần.

Điều trị duy trì

Fluconazole đường uống 400 mg (6 mg/kg) hàng ngày

Điều trị duy trì cho đến khi các tổn thương cải thiện dựa vào chẩn đoán hình ảnh, thường là vài tháng. Ngừng điều trị sớm có thể dẫn đến tái phát.

Nếu có chỉ định hóa trị liệu hoặc cấy ghép tế bào tạo máu, không nên trì hoãn điều trị mà nên kết hợp với điều trị thuốc chống nấm.

Bệnh nhân sốt cao kéo dài có thể dùng thuốc corticoid hoặc NSAIDs trong 1 - 2 tuần.

b. Nhiễm nấm Candida trong ổ bụng

Điều trị thuốc chống nấm theo kinh nghiệm cho bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm Candida và có bằng chứng lâm sàng nhiễm trùng ổ bụng gồm phẫu thuật ổ bụng gần đây, rò hậu môn hoặc viêm tụy hoại tử.

Điều trị nhiễm nấm Candida trong ổ bụng bao gồm kiểm soát nguồn lây kết hợp dẫn lưu và/hoặc làm sạch ổ bụng.

Điều trị thuốc chống nấm tương tự điều trị nhiễm nấm Candida máu hoặc điều trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân ICU không có giảm bạch cầu.

Thời gian điều trị dựa vào việc kiểm soát nguồn lây và đáp ứng lâm sàng.

c. Nhiễm nấm Candida nội tâm mạc

Bảng 4.3: Điều trị nhiễm nấm Candida nội tâm mạc đối với van tự nhiên

Điều trị ban đầu

Dẫn xuất lipid của Amphotericin B 3-5 mg/kg/ngày, có hoặc không có flucytosine 25 mg/ kg 4 lần hàng ngày

Hoặc Echinocandin đường uống liều cao (Caspofungin 150 mg/ngày, micafungin 150 mg/ngày, hoặc anidulafungin* 200 mg/ ngày)

Điều trị duy trì

Fluconazole 400-800 mg (6-12 mg/kg) đối với bệnh nhân mắc chủng Candida có nhạy cảm với thuốc, lâm sàng ổn định và xét nghiệm máu âm tính với Candida

Hoặc Voriconazole đường uống 200-300 mg (3-4 mg/kg) hai lần/ngày Hoặc Posaconazole đường uống 300 mg/ngày ở bệnh nhân mắc chủng không nhạy cảm với Fluconazole

- Điều trị tiếp tục thuốc chống nấm ít nhất 6 tuần sau phẫu thuật thay van hoặc dài hơn ở bệnh nhân áp xe van và biến chứng khác.

- Ở bệnh nhân không thể thay van, kéo dài thời gian điều trị với fluconazole 400-800 mg (6-12 mg/ kg/ ngày).

d. Nhiễm nấm Candida xương khớp

Bảng 4.4: Điều trị nhiễm nấm Candida cơ xương khớp

Điều trị ban đầu

Điều trị thay thế

Điều trị khác

Fluconazole 400 mg (6 mg/ kg/ ngày) trong 6-12 tháng Hoặc

Echinocandin đường uống (caspofungin 50-70 mg/ ngày, micafungin 100 mg/ ngày, hoặc anidulafungin* 100 mg/ ngày) trong ít nhất 2 tuần. Cân nhắc chuyển sang fluconazol uống với liều tương đương khi điều kiện lâm sàng cho phép

Dẫn xuất Lipid của Amphotericin B 3-5 mg/ kg/ ngày ít nhất là 2 tuần.

Phẫu thuật tháo khớp, dẫn lưu, tháo khớp giả được chỉ định trong tất cả các trường hợp viêm khớp hoại tử

Điều trị duy trì: fluconazole 400 mg (6 mg/ kg/ ngày 6-12 tháng

4.1.3. Nhiễm nấm Candida máu có kèm theo xâm lấn cơ quan khác

Bảng 4.5. Điều trị nhiễm nấm Candida máu có kèm theo xâm lấn các cơ quan khác

Vị trí	Thuốc điều trị ban đầu	Thuốc điều trị duy trì	Thời gian điều trị
Nhiễm Candida máu kèm xâm lấn nội tạng	Như nhiễm Candida máu	Fluconazole đường uống 400mg (6mg/kg) hàng ngày	Vài tuần
Nhiễm Candida máu kèm xâm lấn ổ bụng	Như nhiễm Candida máu	Như nhiễm Candida máu	Dựa vào việc kiểm soát nguồn lây và đáp ứng lâm sàng
Nhiễm Candida máu kèm viêm nội tâm mạc	Như nhiễm Candida nội tâm mạc	Như nhiễm Candida nội tâm mạc	Ít nhất 6 tuần sau phẫu thuật thay van. Kéo dài hơn 6 tuần ở nhóm bệnh nhân: áp xe van, không phẫu thuật thay van
Nhiễm Candida máu kèm theo viêm xương khớp	Như nhiễm Candida máu	Fluconazole 400mg(6mg/kg) hàng ngày	6 - 12 tháng

4.2. Nhiễm Aspergillus xấm lấn

Bệnh nhiễm nấm Aspergillus (Aspergillosis) chia làm 3 loại: (1) nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn - Invasive Aspergillosis - IA; (2) nhiễm nấm Aspergillus mạn tính - chronic form of Aspergillosis; (3) thể dị ứng do Aspergillus - allergic form of Aspergillosis. Trong nhiễm Apergillus xâm lấn, có đến 85% các trường hợp nhiễm Aspergillus tại phổi và khoảng 15% ngoài phổi, có thể gặp ở các cơ quan thần kinh trung ương, mắt, các xoang, nội tâm mạc, tủy xương, da, phúc mạc, tiêu hóa, thận, tai và móng ...

4.2.1. Điều trị nhiễm Aspergillus phổi (IPA)

a. Điều trị đặc hiệu

Điều trị đặc hiệu (điều trị đích) chỉ định khi chấn đoán chắc chắn nhiễm nấm xâm lấn.

Nhóm bệnh nhân không có giảm bạch cầu hạt, không ghép tế bào gốc tạo máu

Lựa chọn ưu tiên:

Voriconazole 6mg/kg mỗi 12h truyền TM trong ngày 1, sau đó 4mg/kg truyền TM mỗi 12h trong các ngày tiếp theo. Cân nhắc chuyển sang voriconazol uống với liều tương đương khi điều kiện lâm sàng cho phép

Hoặc Isavuconazole* 200mg mỗi 8h cho 6 liều đầu, sau đó 200mg/ngày.

Lựa chọn thay thế:

Amphotericin B liposomal* 3mg/kg/ngày truyền TM, tối đa có thể tới 5mg/kg/ngày

Echinocandin không khuyến cáo lựa chọn điều trị đầu tiên, dùng khi có chống chỉ định với các thuốc nhóm azole: Caspofungin 70mg/ngày truyền TM trong ngày 1, sau đó 50mg/ngày truyền TM.

Nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, không ghép tế bào gốc tạo máu

Isavuconazole* 200mg, truyền tĩnh mạch 3 lần/ngày trong 1 - 2 ngày đầu, sau đó uống 200mg/ngày.

Nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu khác loài (có giảm bạch cầu hạt) và nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu khác loài (không giảm bạch cầu hạt) và nhóm khác không giảm bạch cầu hạt, các mức ưu tiên giảm dần:

Voriconazole truyền tĩnh mạch 6 mg/kg mỗi 12 giờ hoặc uống 400mg trong ngày đầu, sau đó 2 - 4 mg/kg tĩnh mạch

Hoặc Amphotericin B liposomal* 3mg/kg. Tối đa có thể tới 5 mg/kg/ngày

Hoặc phối hợp giữa voriconazole khởi đầu 6mg/kg sau đó 4 mg/kg 2 lần/ngày, sau 1 tuần chuyển uống 300mg 2 lần/ngày phối hợp cùng Anidulafungin* 200mg/100mg

Hoặc Caspofungin 70mg tĩnh mạch ngày đầu, các ngày sau 50mg (cho bệnh nhân dưới 80kg), hoặc Itraconazole truyền TM 200mg mỗi 12 giờ trong này đầu, sau đó 200mg các ngày sau.

Hoặc Amphotericin B phức hợp lipid 5mg/kg, hoặc Amphotericin B deoxycholate 0,5 - 1 mg/kg/ngày. Tối đa có thể tới 1,5mg/kg/ngày

Nhóm bệnh nhân có ho máu đe dọa tính mạng: áp dụng các biện pháp điều trị kết hợp (nút mạch phổi hoặc phẫu thuật cầm máu).

Nhiễm Aspergillus khí phế quản xâm lấn: dùng thuốc kháng nấm nhóm azole nếu còn nhạy cảm, hoặc amphotericin B nhũ dịch lipid.

Lưu ý: hạn chế tối thiểu các tác động thúc đẩy tình trạng suy giảm miễn dịch (hóa chất hoặc các thuốc ức chế miễn dịch ở các bệnh nhân ghép), nên kết hợp loại bỏ tổ chức hoại tử bằng biện pháp nội soi khí phế quản (tùy từng trường hợp cụ thể nếu có chỉ định).

Thời gian điều trị kháng nấm tối thiểu 6-12 tuần. Có thể điều trị dài hơn phụ thuộc vào mức độ và thời gian ức chế miễn dịch, cơ quan nhiễm nấm và bằng chứng về cải thiện bệnh trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh.

Bảng 4.6: Phác đồ điều trị hội chứng nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn phổi

Lựa chọn ưu tiên

Lựa chọn thay thế

Lựa chọn khác

Voriconazole 6mg/kg mỗi 12h truyền TM trong ngày đầu sau đó 4 mg/kg truyền TM mỗi 12h trong các ngày tiếp theo

Hoặc voriconazole đường uống 400mg ngày đầu, những ngày sau 200-300mg

Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt: ưu tiên Isavuconazole* 200mg truyền TM mỗi 8giờ trong 48 giờ đầu, sau đó 200mg.ngày (có thể uống)

AmB liposomal 3 mg/kg ngày truyền TM.

Itraconazole 200mg mỗi 6h truyền TM

ABLC 5mg/kg/ngày truyền TM.

Hoặc cAmB 0,5 - 1mg/kg/ngày

Hoặc Caspofungin 70mg/ngày đầu rồi 50mg/ngày, các ngày tiếp theo

Hoặc Micafungin 100-150mg/ngày, truyền TM

Hoặc Posaconazole đường uống 600mg/ngày chia 2-3lần

Hoặc Itraconazole đường uống 200mg mỗi 12h

AmB liposomal: Amphotericin B liposomal;

ABLC: amphotericin B phức hợp lipid;

cAmB: amphotericin B thông thường (dạng deoxycholate).

Lưu ý: cAmB nguy cơ độc với gan, thận, mắt, rối loạn điện giải dẫn đến rung thất. Trong những trường hợp này cần lựa chọn Amphotericin B liposomal* hoặc ABLC.

b. Điều trị kinh nghiệm

Điều trị kinh nghiệm chỉ định khi chẩn đoán "nhiều khả năng" hoặc chẩn đoán "có thể" nhiễm nấm xâm lấn.

Điều trị kinh nghiệm giúp đáp ứng tiêu chí điều trị sớm, do đó tăng khả năng thành công điều trị và dễ áp dụng cho các quần thể bệnh nhân đặc thù, hoặc các bệnh nhân có nguy cơ nhiễm Aspergillus phổi xâm lấn cao hoặc các trường hợp sốt với định hướng nhiễm nấm Aspergillus.

Với nhóm bệnh nhân máu ác tính có hóa trị, hay ghép tế bào gốc tạo máu, giảm bạch cầu hạt, sốt > 38°C và dùng kháng sinh đường tiêm 96 giờ không cải thiện triệu chứng lâm sàng. Các thuốc lựa chọn điều trị theo thứ tự ưu tiên

Voriconazole 6mg/kg truyền TM 2 lần/ngày hoặc uống 400mgx2 lần/ngày cho ngày đầu tiên, các ngày sau 4mg/kg truyền TM hoặc uống 200-300mgx 2 lần/ngày.

Amphotericin B liposomal* 3mg/kg/ngày truyền TM; amphotericin B phức hợp lipid 5mg/kg/ngày hoặc cAmB 0,5-1mg/kg/ngày

Itraconazole 200mg, truyền TM 2 lần/ngày

Caspofungin truyền TM 70mg ngày đầu, các ngày sau 50mg (với cân nặng < 80kg)

Micafungin 100mg/ngày

Bệnh nhân có sốt, tổn thương phổi đã làm các xét nghiệm loại trừ nguyên nhân như do lao ..., không đáp ứng với điều trị kháng sinh ở một số nhóm bệnh nhân chọn lọc dưới đây: thuốc kháng nấm đầu tay là voriconazole, thuốc thay thế điều trị là amphotericin B

Trên phim MS-CT ngực có thâm nhiễm mới, và/hoặc có tổn thương tắc mạch (cắt cụt) hoặc tổn thương ăn mòn mạch máu, có ho ra máu.

Bệnh nhân không có bệnh lý ác tính nhưng nằm ở khoa có mật độ bảo tử nấm>25 CFU/m3

Bệnh nhân ghép tạng đặc (gan, thận, phổi). Ung thư

Bệnh nhân điều trị corticosteroid kéo dài trên 3 tuần hoặc thuốc ức chế miễn dịch.

Cơ địa nghiện rượu, lạm dụng rượu

COPD hoặc bệnh phổi mạn với thay đổi cấu trúc phổi

ARDS tiến triển

Bệnh nhân xơ gan nằm tại khoa Hồi sức quá 7 ngày. Suy gan. Bệnh viêm phổi do vi rút cúm

Mắc các bệnh nặng đang điều trị tại khoa hồi sức: bỏng nặng, phẫu thuật tiêu hóa phức tạp hoặc có biến chứng, suy dinh dưỡng.

Nhóm bệnh nhân ghép tạng đặc, ghép tim và ghép phổi.

c. Điều trị thuốc kháng nấm ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao

▪ Nhóm bệnh nhân không có bệnh về tế bào máu ác tính.

Ghép tạng đặc (gan, thận, phổi):

Nằm ở khoa có mật độ bào tử nấm nấm trong không khí Aspergillus cao

Bệnh nhân ghép đang điều trị các thuốc ức chế miễn dịch, trước ghép 2-4 tuần có điều trị corticosteroid, thải ghép cấp hoặc mạn, hoặc có bạch cầu đa nhân trung tính trong máu dưới 500/ml.

Nhận tạng của người mắc CMV hoặc tạng ghép bị thiếu máu kéo dài

Người nhiễm HIV có số lượng CD4 < 100 tế bào/ml, hoặc giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4.

Bệnh nhân ở đơn vị hồi sức cấp cứu:

Suy gan cấp, bỏng diện rộng, nhiễm trùng nặng, suy dinh dưỡng

Bệnh nhân COPD có 1 trong các đặc điểm: điều trị corticosteroid liều cao kéo dài, không đáp ứng với thuốc kháng sinh đang điều trị

Lâm sàng: sốt kéo dài ≥96 giờ không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng, hoặc có giảm bạch cầu trung tính <500/ml

Bệnh nhân đang điều trị các thuốc ức chế TNF-α, các thuốc kháng thể đơn dòng (rituximab, basiliximab, daclizumab)

Thuốc điều trị:

Caspofungin 70 mg ngày đầu, tiếp theo 50 mg/ngày

Amphotericin B liposomal* 3 mg/kg hoặc amphotericin B phức hợp lipid 5 mg/kg/ngày

Voriconazole 6 mg/kg x 2 lần/ngày truyền tĩnh mạch (uống 400 mg x 2 lần/ngày) ngày 1, sau đó 4 mg/kg x 2 lần từ ngày thứ 2 tĩnh mạch, (uống 200-300 mg x 2 lần/ngày).

Itraconazole 200 mg/ngày truyền tĩnh mạch

Nhóm bệnh nhân mắc bệnh tế bào máu ác tính

Bệnh nhân mắc một trong các bệnh: tế bào máu ác tính (bệnh bạch cấu cấp), ghép tủy đồng loài, rối loạn sinh tủy có bạch cầu trung tính dưới 0,5x109/l, kéo dài > 7 ngày.

Thuốc điều trị:

Posaconazole 200 mg 3 lần/ngày nhũ dịch uống hoăc 300mg x 4 lần/ngày (khuyến cáo A).

Amphotericin B liposomal* 12.5 mg x 2/tuần khí dung (khuyến cáo B)

Hoặc voriconazole 200 mg x 2 lần/ngày, micafungin 50mg/ngày (khuyến cáo C).

4.2.2. Điều trị nhiễm Aspergillus ngoài phổi

a. Nhiễm Aspergillus máu

- Bình thường hiếm khi phân lập được nấm Aspergillus trong máu.

- Nhóm bệnh nhân nhiễm Aspergillus xâm lấn có tỷ lệ tổn thương ở nhiều cơ quan và tình trạng sốc nhiễm khuẩn phải duy trì thuốc vận mạch cao, tỷ lệ tử vong ở nhóm này rất cao. Các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh nhân này bao gồm đái đường, COPD, dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, tình trạng nhiễm khuẩn nặng, ung thư, ghép tạng đặc.

- Điều trị giống như với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn phổi.

b. Nhiễm Aspergillus ngoài phổi khác

Bảng 4.7. Điều trị nhiễm Aspergillus ngoài phổi

Cơ quan nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn	Điều trị lựa chọn ưu tiên	Điều trị thay thế	Điều trị khác
Thần kinh trung ương (TKTU)	Voriconazole 6mg/kg mỗi 12h truyền TM ngày 1, sau đó 4 mg/kg truyền TM mỗi 12h các ngày tiếp theo Hoặc voriconazole uống 400mg ngày 1, những ngày sau 200-300mg	AmB liposomal
Tim (viêm nội tâm mạc, màng ngoài tim, cơ tim)	Như nhiễm nấm TKTU	AmB liposomal	Kết hợp phẫu thuật van tim, đề phòng tắc mạch. Xem xét thuốc kháng nấm suốt đời sau phẫu thuật van tim
Viêm khớp, viêm tủy xương	Như nhiễm nấm TKTU		Nên kết hợp can thiệp phẫu thuật
Nội nhãn	Như nhiễm nấm TKTU đường uống/TM	Amphoteri cin B deoxychol ate	Kết hợp tiêm dịch kính Amphotericin B deoxycholate
Xâm lấn xoang mũi	Như nhiễm nấm TKTU	AmB liposomal	Phẫu thuật cắt u nấm
Tai (viêm tai giữa)	Kháng nấm tại chỗ, bôi, làm thuốc. Nhiễm trùng nặng: voriconazole toàn thân	Bôi axit boric tai	Làm sạch ống tai, kết hợp phẫu thuật
Phúc mạc	Như nhiễm nấm TKTU đường toàn thân		Rút các thiết bị trong ổ bụng, bỏ lọc máu phúc mạc
Da	Như nhiễm nấm TKTU		Nên kếp hợp điều trị tại chỗ, phẫu thuật nếu cần
Dạ dày, thực quản, ruột, ruột, gan	Như nhiễm nấm TKTU	AmB liposomal khi nhiễm nấm gan	Phẫu thuật dự phòng xuất huyết, thủng, tắc nghẽn, nhồi máu
Thận (tổn thương nhu mô thận, tắc nghẽn niệu quản...)	Như nhiễm nấm TKTU
Giác mạc	Điều trị tại chỗ: nhỏ voriconazole, natamycin 5%

4.2.3. Một số lưu ý trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus.

a. Điều trị cứu cánh

- Chỉ định khi tình trạng người bệnh tiển triển xấu đi ngay khi đang điều trị thuốc kháng nấm, tuy nhiên trước khi kết luận nguyên nhân xấu đi do thuốc kháng nấm không có hiệu quả cần phải xem xét kỹ lưỡng tổng thể các yếu tố liên quan như; mức độ nặng, tốc độ và sự lan rộng của nhiễm khuẩn, các bệnh lí phối hợp nhằm mục đích loại trừ tiến triển xấu đó là do các căn nguyên mới.

- Chiến lược điều trị cứu cánh bao gồm: (i) thay đổi thuốc kháng nấm thuộc các nhóm khác nhau có tác dụng; (ii) điều chỉnh hoặc đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch nếu có thể; (iii) phẫu thuật cắt bỏ tổ chức hoại tử trong các trường hợp có chỉ định.

- Có thể phối hợp các thuốc kháng nấm khác nhóm nếu nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn kháng trị (xem phần 3.2).

- Khi thay đổi thuốc kháng nấm vì lý do tác dụng phụ của thuốc, tránh thay các thuốc kháng nấm mới có tác dụng phụ tương tự.

- Sử dụng thuốc kháng nấm nhóm triazole cho liệu pháp điều trị cứu cánh cần xem xét tổng thể: kháng nấm triazole đã dùng trước đó chưa, yếu tố vật chủ, các yếu tố dược lực học của thuốc và khả năng đề kháng với thuốc kháng nấm triazole.

- Các biện pháp cải thiện hay đảo ngược miễn dịch trong điều trị cứu cánh:

Giảm liều hoặc bỏ hoàn toàn thuốc ức chế miễn dịch nếu có thể.

Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, xem xét dùng các chất kích thích dòng bạch cầu.

Dùng interferon-γ tái tổ hợp dự phòng ở bệnh nhân u hạt mạn tính.

b. Phối hợp thuốc kháng nấm

Không khuyến cáo phối hợp điều trị thuốc kháng nấm như là một lựa chọn đầu tay cho tất cả các trường hợp nhiễm nấm và nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus.

Trường hợp Voriconazole có MIC = 2mg/ml: phối hợp voriconazole và echinocandin hoặc điều trị Amphotericin B liposomal* đơn độc (ví dụ nhiễm nấm Aspergillus ở bệnh nhân bệnh phổi mạn)

Voriconazole có MIC > 2mg/ml: lựa chọn Amphotericin B liposomal*; amphotericin B phức hợp lipid; Voriconazole kết hợp với anidulafungin*; Posaconazole kết hợp caspofungin.

c. Theo dõi nồng độ thuốc kháng nấm

Nên tiến hành theo dõi nồng độ thuốc Itraconazole, Voriconazole, Posaconazole và Isavuconazole* trong quá trình điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn.

Itraconazole: đích liều dự phòng là đạt nồng độ đáy 0,4 - 5mg/L, mẫu được lấy sau khi bắt đầu liệu trình điều trị 5 - 7 ngày, sau đó định lượng hàng tuần.

Voriconazole: đích liều dự phòng là nồng độ đáy đạt 1 - 5,5 mg/L, nồng độ đáy đạt 2-6 mg/L là phù hợp cho các bệnh nhân nhiễm nấm nặng, lấy mẫu định lượng sau 2-5 ngày bắt đầu liệu trình điều trị và nhắc lại cho đến khi đạt được nồng độ đích.

Posaconazole: đích cho liều dự phòng nồng độ đáy cần đạt > 0,7 mg/L, đích điều trị cho bệnh nhân có bằng chứng hay nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn cần đạt > 1mg/L, lấy mẫu định lượng nồng độ vào ngày thứ 5 từ khi bắt đầu liệu trình điều trị.

Isavuconazole*: nồng độ đích đạt hiệu quả điều trị là 2-3 mg/L, lấy mẫu ngày thứ 5 từ khi bắt đầu liệu trình điều trị.

d. Theo dõi đáp ứng điều trị

Nên xét nghiệm GM huyết thanh liên tiếp ở những bệnh nhân có bệnh gan ác tính hoặc có ghép tế bào gốc tạo máu mà có nền GM tăng cao, nhằm đánh giá tiến triển và đáp ứng điều trị cũng như tiên lượng kết quả điều trị thuốc kháng nấm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Monica A. Garcia-Solache and Arturo Casadevall (2010). Global Warming Will Bring New Fungal Diseases for Mammals. mBio. (1): e00061-10.

2. Robert, V. A., and A. Casadevall (2009). Vertebrate endothermy restricts most fungi as potential pathogens. J. Infect. Dis. (200):1623-1626.

3. Bongomin F et al. (2017) Global and multi-nationaal prevalence of fungal diseaes - Estimate precision. J. Fungi. (3): doi:10.3390/jof3040057

4. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn (Ban hành kèm theo Quyết định số 3429/QĐ-BYT ngày 14 tháng 7 năm 2021 – Bộ Y tế

5. Bệnh viện Hữu Nghị, Khoa Vi sinh (2025). Tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại bệnh viện Hữu Nghị

Chọn bệnh hoặc nội dung cần tra cứu